西晋末年战乱将起，郭璞躲避江南，历任宣城、丹阳参军。晋元帝时期，升至着作佐郎，迁尚书郎，又任将军王敦的记室参军。 324年，力阻驻守荆州的王敦谋逆，被杀，时年49岁。事后，郭璞被追赐为“弘农太守”。 晋明帝在玄武湖边建了郭璞的衣冠冢，名“郭公墩”。郭璞之子敦骜被封为临贺太守。

郭璞曾注释《周易》、《山海经》、《穆天子传》、《方言》和《楚辞》等古籍，现今的《辞海》或《辞源》上均到处可见郭璞注释。

郭璞代表作是《游仙诗》十四首和《江赋》。作品虽多涉及玄理，然词采绚丽，境界扩大，坎壈咏怀，与当时玄言诗绝不相同。《隋书 经籍志》着录有集十七卷，明人辑有《郭弘农集》。

郭璞花18年的时间研究和注解《尔雅》，以当时通行的方言名称，解释了古老的动、植物名称，并为它注音、作图，使《尔雅》成为历代研究本草的重要参考书。而郭璞开创的动、植物图示分类法，也为唐代以后的所有大型本草着作所沿用。

在学术渊源上，郭璞除家传易学外，还承袭了道教的术数学理论，是两晋时代最着名的方术士，传说擅长诸多奇异的方术